2015年，朋友派出的惡魔推銷員遍布世界各大主要城市，致命的病毒就此蔓延，全球愈20億人喪命。在此之後，朋友開發出的疫苗拯救無數絕望的生靈，他再次被人類奉為神明，朋友帝國的統治進一步加強。
與此同時，以義常（香川照之 飾）為首的“賢知一派”和神奈率領的“冰之女王軍”與朋友及其地球防衛軍接連展開對抗。在被高牆封閉起來的東京，朋友做出新的預言，“2017年8月20日這天，外星人將來到地球散播更為致命的病毒，全人類都會因此滅亡”。人類危在旦夕，革命軍加緊部署，阿區（豐川悅司 飾）、賢知（唐澤壽明 飾）、青蛙仔（宮迫博之 飾）、丸夫（石塚英彥 飾）也相繼回到這裡。關係人類命運的最終決戰即將展開……
本片根據浦澤直樹同名漫畫改編，影片簡介中涉及的人名均以原著漫畫中文版翻譯為準。
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