故事發生在明朝萬歷年間，德高望重受人敬仰的楚留香（朱孝天 飾）來到雲來客棧，尋找天下第一美女魚尺素，同在客棧的還有身為各門派幫主的左又錚、西門千，以及龜茲王爺紮木合等人。災難忽然降臨，客棧的一幹人等均因為中了“天一神水”的毒而不治身亡。神水宮的宮南燕指認楚留香是幕後黑手。為了洗清身上的不白之冤，為魚尺素報仇，楚留香開始調查事件的真相。
在此過程中，楚留香結識了同樣想替父親札木合報仇的蘇蓉蓉（胡靜 飾），在聯手尋找線索的過程之中，蘇蓉蓉漸漸傾心於風流倜儻的楚留香，然而楚留香心中愛慕的卻是琳娘（秋瓷炫 飾），殊不知琳娘在她俠骨柔情的背後隱藏了一個驚人的秘密。
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